Cell Rep │ 史隽课题组揭示3个全新的HDAC4酶活性丝氨酸及其在肌肉萎缩症中的重要作用

组细胞去代谢物酵素（HDAC， histone deacetylase）是胃癌药物研制信息技术的热点。在人类文明当中存有18种并不相同的HDAC，可以必要性细分为4类：I类HDAC（HDAC1、2、3和8）主要存有于肝细胞当中，主要功用是给组细胞容胺基。II类HDAC必要性分为：IIa类（HDAC4、5、7和9）和IIb类（HDAC6和10）。IV类HDAC11仅在脑，胃和阴囊当中隐含。III类HDAC与大肠杆菌细胞SIR2相关，使用NAD+而不是常用的酵素促总计激活剂Zn2+。与现代的I类HDAC并不相同，II类HDAC这不是组细胞容胺基酵素。这类HDAC的选择性区的一个不可忽视——酪氨酸（tyrosine）被组氨酸（histidine）摒弃，因而针对组细胞的容胺基选择性比I类HDAC低1000多倍。因此，II类HDAC被普遍看来这不是一个有活性的酵素，而是一个骨架细胞，通过相辅相成其他细胞起起着作用。一个流行起来的方法论是，II类HDAC可以定位特定多肽底下赖氨酸（lysine）的胺基；也，相辅相成上直至可以招集别的细胞，比如I类HDAC当中的HDAC3。HDAC3可以透过II类HDAC缺少的去胺基选择性，并且还可以继续相辅相成NCoR/SMRTRNA总计可抑制复合体，从而严重影响性状RNA。另一个主要方法论是，II类HDAC可以相辅相成一些RNA因子（例如myocyte enhancer factor 2， MEF2），从而可抑制这些RNA因子依赖性的性状RNA。然而只是因为II类HDAC对组细胞的选择性大幅提高，就看来II类HDAC从未选择性的断言是不严谨的。晶体学分析方法均细胞细胞的胺基；也推断出有很多细胞膜都可以被胺基化。这些细胞膜仅仅包括肝细胞内的细胞，还包括细胞膜和细胞内底下的细胞等。另外，微生物并从未组细胞，但是在微生物底下，也推断出有很多细胞可以被胺基；也。这些论据都也许了II类HDAC很这样一来还是有选择性的，催化是与组细胞并不相同的其他细胞膜。一个很好的例子就是IIb类HDAC6的催化之一是细胞膜当中的细胞内细胞。然而到目前为止，只有很少的IIa类HDAC的催化被推断出，以外还是通过过隐含的方法断定的，这不一定是出现反常的生物体生态下的只不过的催化。HDAC4仅限于IIa类HDAC，在豚鼠外周当中，对多种起着作用于躯干停滞的诱因加成后，HDAC4的隐含值会增大。在因为衰引起的躯干停滞症当中，HDAC4在人类文明或者豚鼠躯干当中的隐含值也会增大。HDAC4手脚敲除 (constitutive whole body knockout) 的豚鼠在出生直至再一因为骨骼发育反常而幸存者。总括特异的HDAC4性状敲除的豚鼠的图表显示HDAC4在出现反常的生物体生态下不是必须的，但是在受压或者生病的生态下，它会有重新功用。因此，必要性理解营养不良平衡状态下HDAC4的分子索科利夫卡也许会开辟重新用药选择。2019年10月15日，特为药厂美国公司美国美国公司总部的史隽课题组在Cell Reports撰写篇文章HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain， PGC-1α， and Hsc70的文当中，通过新研制的类似物的IIa类HDAC特异的糖类可胺，相辅相成性状敲除的意图，推断出了三个均重新HDAC4酵素催化：肌球细胞重链 (myosin hey chain isoforms，MyHC)，PGC-1α和热激细胞70 (Hsc70)，同时还分析方法了HDAC4催化这些催化的生物体学意义。以前的很多针对IIa类HDAC的研究者以外是通过可抑制性状隐含的方法来借助的。但是性状不隐含，造成整个细胞隐含减缓，并没法区分这类细胞作为酵素或者是机械性细胞的功用。而目前撰写的广谱的HDAC选择性的糖类可胺，例如TSA， vorinostat (也叫SAHA)， 其实都只能可抑制I类HDAC，对IIa类HDAC基本从未活性。一个由Tempero Pharmaceuticals开发新的被称作叫TMP195的糖类，算是针对IIa类HDAC比较特异的糖类可胺，但是它对IIa类HDAC的EC50将近在0.2 μM近，活性这不很高。为了并能更容易的研究者IIa类HDAC的功用，特为美国公司研制出一个与众不同的IIa类HDAC可胺 -- NVS-HD1，非常类似物，EC50 < 1nM。NVS-HD1的选择性也很强，对于I类HDAC的EC50 都超过了1 μM。另外的两个糖类，NVS-HD2和NVS-HD3是同系列化合物的早期的可胺。使用这些特异的IIa类HDAC可胺，相辅相成现代的性状knockdown 或者knockout，史隽课题组找到了三个HDAC4 (也也许是别的IIa类HDAC) 的催化。HDAC4可以去除MyHC上的胺基。MyHC是造成躯干收缩的sarcomere的主要成分。可抑制 HDAC4可以增大细胞内MyHC的值，并且在细胞和豚鼠当中可抑制由利尿剂（dexamethasone）和神经缺少引起的MyHC的细胞膜损失。一个2010年的报道看来外周当中HDAC4的敲除可以可抑制能甲醛MyHC的E3泛素连接酵素MuRF1的性状RNA，从而预防由于去神经引起的躯干停滞。而这篇文当中揭示了一种并不相同的机制 -- 这样一来依赖性MyHC细胞。HDAC4过隐含会造成MyHC的甲醛，而选择性缺少的D840N突变体则没法。即使MuRF1过隐含后，IIa类HDAC可胺也足以制止MyHC的甲醛。因而也许的分子结构是，HDAC4被可抑制后，MyHC上的赖氨酸被代谢物，所以没法被MuRF1加上泛素，也就不会被泛素细胞体系统甲醛。MyHC是外周当中的不可忽视细胞，保持MyHC的细胞值就可以预防躯干停滞，并且保持躯干收缩功用。相似的分子结构也适用于HDAC4的另一个催化 -- PGC-1α。在躯干特异性PGC-1α转性状豚鼠当中，PGC-1α的mRNA增大了> 10倍，而细胞膜仅增大？3倍，部分原因是PGC-1α会被再一甲醛（t1/2？15分钟）。NVS-HD1不仅可以在细胞当中而且可以在大鼠当中增大PGC-1α细胞高度，却不显着严重影响PGC-1α mRNA高度。NVS-HD1增大的PGC-1α细胞膜的值也是？3倍，和转性状豚鼠多种并不相同。在失神经的豚鼠躯干当中，即使PGC-1α mRNA高度明显降低，HDAC4敲除或IIa类HDAC可胺也能制止PGC-1α细胞的减缓。可抑制所有的 IIa类HDAC比另行的HDAC4缺少效果更明显，与细胞内观察到的PGC-1α可以和所有的IIa类HDAC（I类HDAC可不）这样一来相辅相成的结果相符合，也许了IIa类HDAC错综复杂可以互补起着作用。PGC-1α是代谢和细胞内激发自营当中的不可忽视RNA总计激活因子。过隐含PGC-1α的豚鼠体现出改善的细胞内功用，多种并不相同于国家主义后的变化。因此NVS-HD1也许在细胞内营养不良或者其他代谢营养不良当中起着不可忽视的起着作用。这篇文当中也推断出HDAC4可以和Hsc70这样一来相辅相成，并且可以去掉Hsc70的第128位赖氨酸的胺基；也。当HDAC4的选择性被可抑制直至，代谢物的Hsc70就没法很好的相辅相成利尿剂的所激素。但是只有与Hsc70和Hsp90相辅相成的利尿剂的所激素，才是被完均激活的可以相辅相成利尿剂的平衡状态。因而IIa类HDAC可胺可以可抑制利尿剂和所激素相辅相成，从而预防由它引起的躯干停滞。Hsc70是许多顾客细胞履行出现反常功用所必需的分子性伴侣，因此其他不可忽视途径也也许所受HDAC4的调节。除此以外，这篇文当中还推断出HDAC3，MEF2并没法和HDAC4这样一来相辅相成。IIa类HDAC可胺也并从未严重影响MEF2依赖性的性状的隐含。以前提出的IIa类HDAC作为机械性细胞的管理工作分子结构似乎在外周当中这不正确。原始出处:M.Cadena1,JiangZhu1,ChikwenduIbebunjo1,et al.HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain, PGC-1α, and Hsc70Author links open overlay panel.ce11 rep.Volume 29, Issue 3, 15 October 2019, Pages 749-763.e12